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UAM (Universidad Autónoma de Madrid)

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La Universidad Autónoma de Madrid es una universidad pública española, ubicada en Madrid y fundada en 1968, momento en que sus facultades estaban dispersas por diversos edificios de la capital española. En junio de 2018 la Universidad Autónoma de Madrid cumplirá sus primeros 50 años. Para celebrar este aniversario, la universidad prepara un programa conmemorativo que se desarrollará entre los años 2016 y 2019 e incluirá actividades abiertas a todo el conjunto de la sociedad. https://www.uam.es/

Nuevos retos de la medicina regenerativa

Fuente: M. Esther Gallardo - UAM Gazette | Publicado: 22-01-2017
M. Esther Gallardo - Muchos esfuerzos de la Biomedicina se orientan hoy al desarrollo de terapias para combatir las enfermedades relacionadas con la edad. En este artículo, la profesora M. Esther Gallardo nos actualiza sobre las posibilidades de una prometedora herramienta anti-envejecimiento: las terapias basadas en el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs).
Derechos: Pintura de Rembrant.
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Muchos esfuerzos de la Biomedicina se orientan hoy al desarrollo de terapias para combatir las enfermedades relacionadas con la edad. En este artículo, la profesora M. Esther Gallardo nos actualiza sobre las posibilidades de una prometedora herramienta anti-envejecimiento: las terapias basadas en el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs).



En general, el proceso del envejecimiento se caracteriza por una pérdida acumulativa de la integridad biológica celular que afecta a las funciones fisiológicas del cuerpo, lo que en última instancia genera una mayor vulnerabilidad a la muerte. Las principales marcas biológicas del envejecimiento incluyen:


1) Disminución de las células madre o troncales. Estas son un tipo de células no especializadas que tienen la asombrosa capacidad de convertirse o diferenciarse en muchos tipos de células diferentes del organismo. Sirven, por tanto, como un sistema de reparación para el organismo.


2) Senescencia o envejecimiento celular. Un problema muy importante que surge como consecuencia del envejecimiento celular es la sarcopenia, una pérdida de la masa y función muscular que afecta aproximadamente a un 13% de las personas con una edad entre 60 y 70 años, y a un 50% de las que tienen más de ochenta. La sarcopenia, además de comprometer el poder llevar una vida independiente, contribuye al tan temido síndrome de fragilidad, que aumenta el riesgo de que la persona mayor sufra caídas, discapacidad, hospitalización y mortalidad, lo que en última instancia supone una importante carga social y económica para nuestra sociedad.


Desafortunadamente, en el momento actual, no existe ningún fármaco capaz de luchar contra la senescencia per se, ni contra sus manifestaciones más relacionadas (sarcopenia y fragilidad). Como resultado de esta problemática, se están realizando cada vez más esfuerzos en orientar la investigación biomédica hacia proyectos que tengan como objetivo la búsqueda y el desarrollo de terapias que sirvan para combatir las enfermedades relacionadas con la edad.


Reprogramación celular


El potencial de la medicina regenerativa ha generado nuevas expectativas durante la última década, sobretodo, desde que Shinya Yamanaka, Premio Nobel de Fisiología y Medicina (2012), describió cómo células maduras especializadas pueden "reprogramarse” para convertirse en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) –mediante la expresión de únicamente cuatro proteínas (OCT4, SOX2, C-MYC y KLF4).



Este descubrimiento ha cambiado completamente nuestra visión del desarrollo y la especialización celular. Hoy entendemos que las células ya maduras no tienen por qué quedarse confinadas para siempre en ese estado, sino que pueden volver atrás en su destino para convertirse en una célula madre con capacidad de generar nuevos linajes especializados.


Esto puede abrir futuras vías de terapia hasta ahora muy complicadas. Hasta el momento, la medicina regenerativa se ha basado fundamentalmente en la administración de células madre y en la ingeniería de tejidos. El gran reto de la medicina regenerativa es la reparación o reemplazo de las células dañadas de tejidos y órganos mediante el trasplante de células o tejido sano, idealmente, utilizando células madre o troncales generadas en el laboratorio a partir de células del propio paciente o de un donante compatible.


Sin embargo, la obtención de células madre humanas se enfrenta a cuestiones éticas, y en algunos países, legales. Para solventar estos inconvenientes la posibilidad de poder utilizar iPSCs ha supuesto un claro avance en el campo de la medicina regenerativa y la terapia. De hecho, una de las grandes ventajas de las iPSCs reside en que permiten generar tipos celulares específicos del propio paciente, y por lo tanto disminuir la probabilidad de que haya rechazo inmunológico en un trasplante (trasplante autólogo).



Si a este hecho se une la existencia de nuevas tecnologías revolucionarias de edición genómica, como el sistema CRISPR/CAS9, hoy en día sería posible corregir in vitro el defecto genético presente en las iPSCs, para después generar el tipo celular especializado deseado con el defecto genético corregido.


Sin embargo, existen dos problemas fundamentales en la utilización de iPSCs en medicina regenerativa: elegir una vía adecuada de administración, y lograr su estabilidad una vez inyectadas en el tejido a reparar.


En este sentido, la posibilidad de reprogramar in vivo evitaría la necesidad de realizar un trasplante celular y proporcionaría iPSCs específicas para la reparación del tejido dañado in situ. Aunque ha sido posible generar ratones reprogramables in vivo, lo que ha generado enormes expectativas, se necesitan todavía muchas mejoras técnicas, legales y de investigación para que esta posibilidad pueda ser trasladada a humanos.


Una herramienta prometedora


A pesar de todos estos inconvenientes, lo cierto es que las terapias basadas en el uso de iPSCs son una herramienta muy prometedora en la medicina anti-envejecimiento futura.
El envejecimiento, sin embargo, dificulta aunque no imposibilita la posibilidad de reprogramar células humanas a iPSCs. Aunque algunos estudios han demostrado que existe una disminución en la eficacia de reprogramación dependiente de la edad del donante, otros grupos han logrado la generación de células iPSCs de personas ancianas e incluso de centenarios.


Además, existen evidencias de que las iPSCs generadas de donantes centenarios presentan marcas que indican que la reprogramación tiene la capacidad de revertir algunas características moleculares y celulares relacionadas con el proceso del envejecimiento. Este hecho sugiere que en este proceso podría ocurrir un “rejuvenecimiento” celular, lo que abre nuevas vías potenciales de terapia celular contra las enfermedades relacionadas con la edad.



Recientemente, otros grupos han demostrado que existen también otras vías alternativas terapéuticas explorables, en las que no sería necesaria la administración de iPSCs rejuvenecidas. Bastaría con modular ciertas rutas metabólicas de señalización celular para conseguir el efecto anti-envejecimiento deseado.


Terapia celular autóloga o alogénica


Como se ha mencionado anteriormente, uno de los principales problemas asociados al envejecimiento es la pérdida de masa muscular asociada con la edad (sarcopenia). El hecho de que la estructura de los músculos sea homogénea y de gran tamaño, hace que sea un tejido diana adecuado para poder realizar terapias basadas en el uso de iPSCs.


El músculo esquelético está compuesto fundamentalmente de células que no se dividen. Las únicas células de este tejido capaces de proliferar y reparar el músculo dañado son las células satélite. Por otro lado, la cantidad y la función de estas células disminuye drásticamente con el envejecimiento. En este sentido, la posibilidad de diferenciar iPSCs en células satélite rejuvenecidas podría servir como una terapia celular autóloga (con células del propio paciente).



Sin embargo, hay que tener en cuenta una serie de consideraciones antes de que las iPSCs puedan ser utilizadas realmente en la clínica. El aislamiento deiPSCs de grado clínico requiere controles de calidad muy estrictos para evitar posibles efectos deletéreos.


Es importante también establecer si la terapia celular debe ser autóloga o alogénica (células trasplantadas procedentes de otro donante). Aunque la terapia autóloga probablemente represente la mejor opción para evitar rechazos inmunológicos, es necesario realizar estudios a largo plazo para descartar posibles riesgos de formación de tumores.


El primer ensayo clínico con células autólogas se inició en Japón en 2014, y se suspendió un año después. Los investigadores trataron un paciente con degeneración macular (una patología ocular) con células de epitelio pigmentario de la retina conseguidas a partir de iPSCs del propio paciente. Aunque el paciente no mostró ningún efecto adverso, ni ningún tumor, el ensayó se suspendió debido a la identificación de mutaciones (variantes en el ADN) en las iPSCs que no estaban presentes en el genoma original del paciente y cuyas consecuencias son desconocidas.



Otra alternativa sería la generación de bancos de iPSCs bien caracterizadas desde el punto de vista inmunológico y de estabilidad genómica para realizar trasplantes alogénicos. Esta posibilidad haría que los trasplantes celulares fuesen más asequibles, rápidos, controlados e industrializados.


Como ambas aproximaciones, autóloga y alogénica, tienen pros y contras, es probable que la decisión de utilizar una u otra se tenga que hacer dependiendo de cada caso particular.


Por otro lado, como se dijo anteriormente, no hay que olvidar que la reprogramación in vivo podría representar una técnica muy prometedora para ser explorada en un futuro, con el objetivo de generar tejidos rejuvenecidos, y finalmente mejorar no sólo la longevidad sino también la independencia funcional de la población envejecida.


 

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M. Esther Gallardo

M. Esther Gallardo

Investigadora del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid, el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (UAM-CSIC), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (i+12).

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