Excodra Barcelonra
IRB (Institute for Research in Biomedicine)

IRB (Institute for Research in Biomedicine)

El IRB Barcelona es un centro de investigación de primer nivel dedicado a estudiar cuestiones fundamentales de la salud y las enfermedades humanas. El IRB Barcelona fue fundado en octubre de 2005 por la Generalitat de Catalunya y la Universidad de Barcelona, y está situado en el Parque Científico de Barcelona. C/ Baldiri Reixac 10. 08028 Barcelona. http://www.irbbarcelona.org

Entrevista con el Dr. Antonio Zorzano

Fuente: Excodra | Publicado: 15-09-2016
Una fórmula exitosa que emplean muchos científicos en el ámbito de las ciencias biológicas o de la biomedicina consiste en hacerse preguntas muy sencillas, preguntas a las que uno puede responder, mediante el planteamiento de una hipótesis, sometido a confirmación experimental o bien a su refutación. En este sentido, el desarrollo de técnicas de cultivo celular ha permitido analizar el comportamiento de células específicas como células sanguíneas, células de la piel o células musculares, y esto ha dado lugar al avance espectacular de ciencias tales como la biología celular. Ahora sabemos muchísimo sobre muchos detalles moleculares de células muy diferentes cuando estas células las tenemos en cultivo.
Derechos: Dr. Antonio Zorzano. Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la UB, ​​coordinador del Programa de Medicina Molecular del IRB Barcelona ​​y Jefe de Programa en el CIBERDEM.
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Antonio, ¿qué representa para ti la ciencia?


Para mí la ciencia representa el esfuerzo humano para racionalizar, y poner un poco de orden, en todo aquello que nos rodea. Tanto desde la perspectiva de lo que somos como organismos o individuos como desde el punto de vista de la relación con nuestro ambiente. La ciencia ha podido avanzar gracias a la aplicación del método científico, que lo que hace es fundamentalmente, introducir pruebas de razonamiento permitiendo la emisión de hipótesis así como su validación o refutación.


Ligado a esto, hay un salto que me gusta mucho en el estudio de las enfermedades, y es cómo desde el contexto celular se estudia al organismo entero para sanarlo. Creo que la mayoría de las personas no es consciente de que somos un conglomerado, una suma de millones de células interaccionando entre sí para convertirnos en una unidad funcional, digamos. Cuéntanos sobre esto por favor, sobre el mundo celular...


Lo que planteas de hecho es una pregunta central. Una fórmula exitosa que emplean muchos científicos en el ámbito de las ciencias biológicas o de la biomedicina consiste en hacerse preguntas muy sencillas, preguntas a las que uno puede responder, mediante el planteamiento de una hipótesis, sometido a confirmación experimental o bien a su refutación. En este sentido, el desarrollo de técnicas de cultivo celular ha permitido analizar el comportamiento de células específicas como células sanguíneas, células de la piel o células musculares, y esto ha dado lugar al avance espectacular de ciencias tales como la biología celular. Ahora sabemos muchísimo sobre muchos detalles moleculares de células muy diferentes cuando estas células las tenemos en cultivo.



Ahora bien, somos conscientes de que esta información presenta unas grandes limitaciones, dado que un organismo es algo infinitamente más complejo que un conjunto de células organizadas de manera perfecta. Hay que ser muy consciente de las limitaciones de nuestro conocimiento.


Adentrándonos ya en el mundo celular, ¿qué es y qué representa una mitocondria en el entorno celular?


Hace millones de años había unas células más sencillas que las que ahora conocemos como células eucariotas, y se dio un encuentro formidable, un encuentro en el que dos células de características distintas formaron una especie de unidad funcional desconocida hasta entonces, y donde empezaron a colaborar. En esas nuevas condiciones, una de las células se quedó interiorizada dentro de la otra, y a esas antiguas células que se quedaron dentro, hoy las llamamos mitocondrias. Las mitocondrias son los orgánulos celulares responsables de la generación de la mayor parte de la energía celular. Además de esta función, las mitocondrias juegan un papel fundamental en la síntesis de muchos compuestos celulares como ciertas grasas o nucleótidos fundamentales en la construcción de los ácidos nucleicos.


¿Y cuál es su vinculación con la diabetes tipo 2? Veo en vuestros trabajos que estudiáis a la mitocondria para poder encontrar respuestas.


Sabemos que en la diabetes de tipo 2 el funcionamiento de la mitocondria es anormal, y esto no sólo sucede en el paciente diabético sino también en personas con elevado riesgo de desarrollar la enfermedad (que reciben el nombre de sujetos pre-diabéticos). Estos datos nos sugieren que un fallo en el funcionamiento de las mitocondrias pudiera ser un elemento central en el desarrollo de la diabetes de tipo 2.


¿Como origen o como consecuencia de la diabetes tipo 2? ¿O una suma de cosas…?


En este momento no tenemos una respuesta definitiva. Desde luego sabemos que las mitocondrias participan en algunas de las alteraciones metabólicas que aparecen en el paciente diabético. ¿Hasta qué punto es el origen primario de la diabetes de tipo 2? Esto no lo sabemos, y es uno de las preguntas a las que intentamos responder en nuestro laboratorio.


Bajando un poco más en los niveles de estructuración de los organismos… sobre el universo proteico… una pregunta muy genérica también ¿qué es una proteína? Y más en concreto, sobre vuestros estudios, ¿qué es la mitofusina 2 y de dónde proviene su importancia?


Cuando hablamos de proteínas hablamos de todo un conjunto de moléculas presentes en las células y que están constituidas por aminoácidos. Ten en cuenta que una célula cuenta con decenas de miles de proteínas distintas, y que cada una de esas proteínas juegan unos papeles concretos. Una de esas proteínas presentes en las células se llama mitofusina 2. La describimos por primera vez hace unos años, es una proteína mitocondrial, y ejerce dos funciones importantísimas. Por un lado lo que hace es permitir, lo que en biología celular llamamos, la fusión de las mitocondrias. Aunque aún muchos libros de texto definen a las mitocondrias como orgánulos aislados, como una especie de bacteria de unas pocas micras de largo, esto hoy sabemos que no responde a lo que son las mitocondrias en la mayor parte de las situaciones, dado que éstas se fusionan entre sí y forman filamentos muy alargados. Estos filamentos son el resultado de procesos muy dinámicos de fusión de mitocondrias y de fragmentación de esos filamentos, y en estos procesos participan diferentes proteínas. En este sentido, la proteína mitofusina 2 participa en la elongación o fusión de las mitocondrias. Esa es una de sus funciones esenciales. De manera que cuanto mayor es la actividad de mitofusina 2, mayor es el nivel de elongación de las mitocondrias en las células. Una segunda función de mitofusina 2 consiste en mantener la unión de las mitocondrias con el retículo endoplasmático, lo cual es fundamental para la síntesis de grasas celulares y el mantenimiento de la función celular.


¿Y esto está ligado a la funcionalidad mitocondrial…?


Existe una conexión clara entre la formación de filamentos mitocondriales y la función de producción de energía de las mitocondrias. Sí, si te preguntas, ¿y esto para qué sirve? Puedo proporcionarte algún ejemplo. Si te imaginas una fibra muscular, está compuesta por la fusión de muchas células, es lo que los biólogos llamamos un sincitio funcional. De esa manera es posible la generación de fibras musculares con unas cincuenta micras de diámetro y centímetros de largo. Estamos hablando de estructuras biológicas muy grandes. Esta fibra muscular necesita oxígeno para poder desarrollar trabajo (andar, correr, etc.), oxígeno que se utilizará en la mitocondria. Asimismo, la mitocondria con el aporte de oxígeno y de nutrientes debe generar la energía necesaria para llevar a cabo ese trabajo muscular. La fibra muscular tiene un problema y es su tamaño, que limita la difusión de oxígeno. La solución al problema pasa, entre otras estrategias, por la generación de filamentos mitocondriales muy extensos. Esta red mitocondrial se expande por toda la fibra mitocondrial, de manera que situada muy cerca de la superficie de la fibra capta el oxígeno, y la energía se obtiene en forma de ATP en aquellas regiones de la fibra donde son necesarias, regiones donde llega poco oxígeno procedente del exterior. La existencia de los procesos de fusión y división mitocondriales es clave para que pueda obtenerse energía en células que son muy grandes y donde la disponibilidad de oxígeno pudiera ser limitante. Este es sólo un ejemplo, por supuesto, y conocemos muchos más.


Qué bueno… sigamos descendiendo… no sé si al final llegaremos al nivel atómico de la estructuración de la vida… pero, el genoma, muy por encima ¿qué es? Y, por comentar un poco, si en el genoma está toda la información para el desarrollo de un ser vivo, ¿quién le da esa información al genoma? Por comentar sobre la evolución…


Bueno, esta pregunta es realmente compleja. Cuando hablamos de genoma, hablamos del conjunto de genes que tenemos en todos nuestros cromosomas. Cuando hablamos del genoma humano, pensamos en toda aquella información que está en los genes en nuestros 23 pares de cromosomas más el ADN mitocondrial. La cuestión es que existen mecanismos para duplicar esa información, para transmitirla, y para mantenerla y evitar que se acumulen mutaciones generadoras de posible daño. Hemos aprendido mucho en las últimas décadas sobre cómo ciertas alteraciones en el genoma (en genes concretos) pueden inducir enfermedad o cómo pueden participar en el desarrollo de enfermedad. Esta información es clave para buscar posibles soluciones para el tratamiento o la prevención de enfermedades.



En relación con la pregunta de ¿quién le dio la información al genoma? Disponemos de menos información pero podemos especular. Así, por ejemplo, en el tránsito desde las células procariotas ancestrales a las eucariotas que conocemos hoy creemos que ha habido una transferencia notable de genes. Su papel en la formación de las células eucariotas pudo ser esencial…


¿Esto además lo hacen en laboratorio?


Hay laboratorios que están llevando a cabo estudios muy interesantes que arrojan luz sobre el posible desarrollo de las células eucariotas iniciales. Para explicarlo de una manera sencilla, hoy sabemos que una mitocondria (que en su origen fue una célula procariota ancestral) está constituida aproximadamente por unas mil proteínas distintas. Es razonable pensar que muchas sino todas las proteínas de la célula procariota ancestral estaban codificadas por su propio genoma. Eso en aquel momento remoto. Ahora lo que sabemos es que las mitocondrias humanas tienen su propio ADN mitocondrial pero éste sólo codifica para 13 proteínas, y 24 ARNs distintos. El resto de las proteínas mitocondriales (hasta 1000) son codificadas por el ADN nuclear.


Claro, hay un conjunto de posibilidades y surgen las que pueden ser.


Exacto, a lo largo del tiempo debe haber sucedido una migración inmensa de genes desde el ADN mitocondrial al ADN nuclear de la célula eucariota primitiva. Este proceso debe haber sido favorecido por su mayor eficiencia frente a otros posibles modelos celulares. El proceso es extraordinario. Imagina, dos células aportando cada una de ellas unos cuantos miles de genes hasta llegar a la célula, por ejemplo, la humana, con unos veinte mil genes en el ADN nuclear y sólo 37 genes situados en el ADN mitocondrial.


Y bien podría haber sido de otra forma...


Es lícito pensar que tal vez se generaran células “eucariotas” de otro tipo a través de mecanismos distintos pero cuyas propiedades no fueron suficientemente competitivas en comparación con las que ha prevalecido. Ahora bien, no hay pruebas en este sentido. En este sentido, ¿pudiera haber tenido la vida otra forma? Tal vez sí, pero digamos que dadas las condiciones ambientales y de competencia que se establecieron durante millones de años, surgieron las células y los organismos que hoy conocemos por el registro fósil o porque aún sobreviven...


Es fantástico, y subiendo ya un poco y mirando panorámicamente todo, leer vuestros artículos es increíble, porque justamente, mostráis en ellos todo este recorrido que hemos ido comentando, genética, proteómica, sus interacciones, morfología y funcionalidad celular, estudio de los tejidos y órganos y de nuestras enfermedades en la búsqueda de respuestas para su cura o prevención. Entonces, cuando comenzáis un nuevo estudio, ¿cómo comienza y cómo se desarrolla para poder llegar a ofrecer esta panorámica?


Nuestra labor científica tiene un objetivo general muy claro y es el de entender los procesos que explican el desarrollo de enfermedades metabólicas, en particular la diabetes de tipo 2 y la obesidad. No obstante, nuestros trabajos específicos acostumbran a iniciarse con una pregunta relativamente sencilla, y en algunos casos, parten de una simple observación en el laboratorio. Así, por ejemplo, en un trabajo recientemente publicado por el laboratorio, fue David Sebastián, un investigador postdoctoral senior, quien propuso resolver el papel de la proteína mitofusina 2 en el envejecimiento después de detectar en un estudio piloto que esta proteína se reducía marcadamente en ratones viejos. Gracias a su brillante trabajo hoy sabemos que esta proteína juega un papel central en el mantenimiento de la función mitocondrial durante el envejecimiento, es un marcador de envejecimiento saludable, y esperamos poder desarrollar compuestos relevantes en este sentido.


Claro, son pequeños destellos que tenemos…


¿Sabes por qué se hace él esta pregunta? Porque antes habíamos demostrado que mitofusina 2 podría jugar un papel, de hecho lo juega, en la fisiopatología de la diabetes, y como sabemos que durante el envejecimiento aumenta la probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en los animales, aumenta la resistencia a insulina, como en humanos, lo cual favorece de alguna forma la aparición de la diabetes. Entonces él se hace la pregunta de que podría ser que con el envejecimiento la mitofusina 2 disminuyera. Partiendo de esta información inicial, nos decimos, pues es muy interesante, pongámonos a estudiar el tema. Y diseñas estudios, a nivel del animal entero, a nivel celular, con objeto de entender el mecanismo, y a continuación intentas hacer un estudio que te permita trasladar la información al caso de los humanos.


Es curioso cómo surge todo desde la curiosidad…



La curiosidad es un motor potentísimo, y la curiosidad entrenada es imparable.


Para terminar, una pregunta que me gusta mucho hacer, ¿cuál o cómo sería el nuevo descubrimiento que revolucionará la medicina?


La medicina tiene muchos retos, muchísimos. En mi caso concreto, en mi día a día, mi principal pregunta, como dije antes, tiene que ver con el análisis de los factores implicados en la aparición de enfermedades metabólicas tales como son la diabetes de tipo 2 y la obesidad, pero hay muchísimos otros retos que son muy importantes, el cáncer, el envejecimiento, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades raras. En este sentido, un descubrimiento que revolucionará la medicina consistirá en aquél que prevenga el desarrollo de obesidad. Este es un tema muy relevante en España, ya que la obesidad afecta al 28% de la población adulta. Una segunda cuestión central es la prevención del desarrollo de diabetes de tipo 2 y en todo caso una vez instaurado esto cómo podemos prevenir la pérdida de función pancreática que tiene lugar en un paciente diabético. Pero claro, estos son mis retos. Un reto muy relevante lo constituye el mejorar la salud y las capacidades plenas de la gente mayor, la consecución del llamado envejecimiento saludable, cómo hacer que la gente llegue a una edad avanzada en un buen estado de forma.


La base de la medicina…


Y no sólo de la medicina, sino también de la propia sociedad, de cómo puede permitirlo, de cómo va a hacer que sea posible.


¿Crees que habría alguna técnica que pudiera surgir que facilitara todo esto?


Puede que técnicas nuevas personalizadas, cambios en los estilos de vida, o fármacos, o una combinación de todo ello, sean útiles en este sentido. Tal vez haya llegado un tiempo en el que se puedan generar tecnologías fruto de la integración de conocimiento ya existente.


Esto que comentas sí que sería muy revolucionario precisamente, el conseguir reunir todos estos conocimientos, este conjunto de factores y saber aprovecharlos, la cosa sería tener la capacidad de congregarlos.


Y esto no es fácil… La comunidad científica ha obtenido una cantidad notable de información acerca del control de peso corporal, y sin embargo, durante ese mismo período de tiempo, en nuestra sociedad ha aumentado la aparición de obesidad… esto indica que una cosa es el conocimiento que estamos acumulando y otra muy diferente cómo estamos utilizando esta información a nivel general. En este apartado debemos mejorar por el bien de nuestra sociedad.

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Antonio Zorzano

Antonio Zorzano

Es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Barcelona, ​​coordinador del Programa de Medicina Molecular del IRB Barcelona, ​​y Jefe de Programa en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). El profesor Zorzano recibió su doctorado en Biología de la Universidad de Barcelona, ​​y realizó estudios postdoctorales con Emilio Herrera (Hospital Ramón y Cajal de Madrid), Neil Ruderman (Boston University Medical Center) y Paul Pilch (Boston University Medical School). Fue profesor visitante en la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (1992). Ha recibido diferentes Premios a lo largo de su trayectoria profesional tales como el Premio Boehringer desde la Sociedad Española Bioquímica (1991), Premio Joven Investigador de Lilly de la Sociedad Española de Diabetes (1992), Premio de investigación de Cataluña (Generalitat de Catalunya, 2001), Premio UB a la dedicación especial a la Investigación (2008-10), Premio Alberto Sols de la Sociedad Española de Diabetes (2011), y Premio ICREA Academia (2013). Ha dirigido 35 Ph.D. tesis, y ha coordinado consorcios internacionales financiados por diferentes agencias europeas. Es co-inventor de 21 patentes, y ha publicado más de 270 artículos científicos (más de 20.400 citas), con descubrimientos clave publicados en revistas de primera línea, y un índice h de 71 (Google Scholar). Ha sido fundador de empresas biotecnológicas en España y en el Reino Unido. La investigación del profesor Zorzano se centra en la regulación del metabolismo y su interacción con la resistencia a la insulina, la obesidad y la diabetes tipo 2. Su interés actual vincula con el metabolismo de la dinámica mitocondrial, la función mitocondrial, la autofagia mitocondrial y estrés. Un objetivo global de su grupo es identificar y validar dianas moleculares que permiten la prevención o el tratamiento de la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 o la obesidad mediante el uso de sistemas basados ​​en células, ratones modificados genéticamente y enfoques de investigación translacional.

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