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Nuevas claves para entender la resistencia del VIH a los fármacos antirretrovirales

Fuente: UAM Gazette | Publicado: 05-02-2018
Derechos: Vista del centro activo de la retrotranscriptasa mostrando cambios estructurales que se asocian con resistencia a fármacos antirretrovirales.

Un estudio liderado desde el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa –centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC–, en el que también participan investigadores del Hospital Universitario Germans Trías i Pujol (Badalona) y la Universidad Francisco de Vitoria (Madrid), podría ayudar a mejorar los tratamientos contra el VIH y prevenir la aparición de resistencia.



Los resultados, publicados en el Journal of Biological Chemistry, ponen de manifiesto diferencias en las estructuras de las retrotranscriptasas del VIH-1 y el VIH-2, que resultan clave en la adquisición de resistencia a fármacos antirretrovirales muy utilizados en la clínica, como AZT, tenofovir o emtricitabina.


“Las retrotranscriptasas son proteínas necesarias para la multiplicación del VIH, ya que son las encargadas de sintetizar copias del material genético del virus”, explica Luis Menéndez Arias, director del estudio. “Actualmente, sus inhibidores constituyen la base de los tratamientos antirretrovirales. Los más importantes, conocidos como análogos a nucléosido, incluyen fármacos clásicos como el AZT y otros más utilizados en la actualidad, como el tenofovir”, agrega el investigador.


Inhibidores análogos a nucleósido

Los fármacos análogos a nucleosido son eficaces tanto para combatir al VIH-1 como al VIH-2. La retrotranscriptasa del VIH incorpora estos fármacos en la cadena de ADN, bloqueando la síntesis del material genético del virus.  A nivel molecular, los virus resistentes adquieren mutaciones que impiden que su retrotranscriptasa reconozca e incorpore los fármacos al ADN. Este mecanismo ocurre tanto en el VIH-1 como en el VIH-2 y se relaciona con la aparición de mutaciones tales como K65R, Q151M o M184V.

Sin embargo, hay un segundo mecanismo por el que la retrotranscriptasa de los virus resistentes ha adquirido la capacidad de eliminar el fármaco después de haberlo incorporado en el ADN viral. En el VIH-1, las mutaciones relacionadas con este mecanismo son M41L, D67N, K70R y T215Y.  Sin embargo, en el VIH-2, estos cambios son raros y casi nunca aparecen juntos en virus de pacientes infectados y tratados con fármacos análogos a nucleósido.



“Durante años se ha especulado mucho acerca de por qué en el VIH-2 no se observaban estas mutaciones. Nuestro trabajo demuestra que la retrotranscriptasa del VIH-2 es incapaz de desarrollar resistencia por el mecanismo de eliminación debido a la existencia de dos pequeños cambios en su secuencia de aminoácidos en las posiciones 73 y 75”, explica Luis Menéndez.


“Estos resultados –añade el investigador– fueron posibles tras un estudio detallado y exhaustivo que incluye la caracterización de más de 20 retrotranscriptasas con distintas combinaciones de mutaciones”.

Para los autores resulta sorprendente que ningún trabajo anterior haya sugerido el papel de la metionina-73, residuo clave para entender el mecanismo molecular implicado. “Aunque se trata de un estudio de investigación básica, la presencia de los cambios de aminoácido descritos en el trabajo podría tener importancia para la prescripción de tratamientos antirretrovirales adecuados”, concluyen.


Resistencia del VIH

Según la Organización Mundial de la Salud, hay alrededor de 37 millones de personas infectadas por el VIH en todo el mundo y cerca de 21 millones reciben tratamiento antirretroviral.

 A medio-largo plazo, la aparición de resistencia constituye una amenaza muy seria para el éxito de las terapias anti-VIH.  Se cree que el VIH-2 podría estar infectando a 1 o 2 millones de personas en todo el mundo, aunque la evidencia clínica demuestra que su evolución a SIDA es más lenta que con el VIH-1.

Sin embargo, muchos de los fármacos utilizados para tratar infecciones causadas por el VIH-1 no funcionan con el VIH-2, entre ellos algunos fármacos inhibidores de la retrotranscriptasa, como los llamados “no análogos a nucleósido”, cuyo representante más conocido es el efavirenz.


Referencia bibliográfica: Álvarez, M., Nevot, M., Mendieta, J., Martínez, M.A. y Menéndez-Arias, L. (2018). Amino acid residues in HIV-2 reverse transcriptase that restrict the development of nucleoside analogue resistance through the excision pathway. J. Biol. Chem. Doi:10.1074/jbc.RA117.000177.
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